The brazilian bovine heparin saga

Onésimo Ázara Pereira – Dezembro 2014:

My name is bovine heparin. In fact, more explicitly and for chemical reasons, my name is sodium bovine heparin. This name was given to me in Portuguese by the Brazilian Pharmacopoeia Thematic Technical Committee (CTT in Portuguese) and therefore I received the number 10,807. Internationally, for commercial negotiation, I am identified by Mercosur Code 3001.90.10.

Heparin is a polymer of a sulfated mucopolysaccharide and appeared on the global therapeutic scenario in 1916. It is one of the most used biological products in medical practice, losing only to the insulin. I, the bovine heparin, entered to the scene in the 1940s experimentally and clinically, and experts consider myself an effective drug in preventing deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism. However, my most frequent use in medical procedures took place after the Second World War, more precisely starting in 1947, when I was produced from bovine lungs. From the 60s, for reasons of efficiency and therefore commercial, I became to be produced by extraction from bovine intestinal mucosa, where I have a major presence. I have a cousin called sodium porcine heparin which is extracted from the intestinal mucosa of pigs. We are both used indistinctively, with similar efficacy, however, for being organic products from different tissue origins, we are not one hundred percent interchangeable, which means that we should not be mixed in the same treatment. Therefore, we are not bioequivalent.

Historically in Brazil, I as bovine heparin was used most of the time. I even was the component of the one pioneers drugs, namely Liquemine of Roche Laboratories. It is also worth remembering that for a long time I was used by a major national laboratory, who estimates that from July 2008 to December 2012 approximately 2,932,563 patients have been treated in Brazil with Heptar (look at me there!), with excellent results and with only 47 cases of adverse reactions registered by the company, what gives, only, 2.35 cases per 100,000 patients. We, the heparins (bovine and porcine), may cause an adverse effect called thrombocytopenia (thrombocyte depletion), which may cause bleeding, perfectly manageable by medical procedures.

Turns out that I, bovine heparin, was greatly impaired with the advent of an outbreak in the United Kingdom from 1993, a disease called Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE in English), or more popularly called Mad Cow Disease. Although this disease is historically very old, its peak in January 1993 in the UK, reached 1,000 new cases per week. During the following 17 years the annual number of BSE cases fell sharply from 14,562 in 1995 to 1,443 in 2000 and then to 225 in 2005 and to 11 cases in 2010. Cumulatively, by the end of 2010, more than 184,500 cases of BSE have been confirmed, in the UK alone, in more than 35,000 herds. In North America (USA and Canada) between 1993 and April 2012 were registered 23 cases of death in humans from BSE.

I have participated a lot as bovine heparin, to the huge North American pharmaceutical market. In fact, the first market authorization for my use in the United States occurred in 1939 and several subsequent authorizations followed.

My withdrawal from the market of USA and Europe was due to the fear that, being from bovine origin, I could transmit the agent that causes Mad Cow Disease. Despite the favorable experience of 50 years in production and clinical use of bovine heparin, I was withdrawn from the American market at the Food and Drug Administration (FDA) request, accepted voluntarily by the manufacturers in 1990, for the reason outlined above.

For me, it was a big blast. But as “there is no evil that lasts much …” the North American authorities, are seriously studying my reintroduction into its huge market. They claim that the interest to reintroduce me stems from the fact that heparin is scarce worldwide and recent market analysis showed that most of porcine heparin used in the USA comes from China. The authorities concern comes form the fact that the power supply of its market involves only one animal source (in this case, pigs) and one country (in this case, China), which is a high risk factor for its supply. What if the Chinese swine herd might be victim of some epidemic disease such as “blue-ear disease”! … Then what?

The US’ health authorities believe that its supply chain of porcine heparin is safe at the moment. However, historically heparin showed some kind of contamination. However, the biggest problem is the potential for heparin adulteration, considering its international high price being a stimulus to this kind of offense.

To facilitate my (bovine heparin) return into the North American market, it has been shown that there are cases of bovine heparin manufacturing that have an intrinsic ability to remove or inactivate the BSE agent if it is present in my (bovine heparin) manufacturing process. The FDA has safety standards that can be applied to the bovine heparin production, for example: (i) the origin of the animals, (ii) the selection of tissues to be used and (iii) the implementation of risk reduction steps in the production processes.

Due to these concerns and considerations from the american authorities, my return is to be soon. Incidentally, the authorities are already dealing with an unique monograph only for myself (sodium bovine heparin) in the American Pharmacopoeia (USP). What an honour!

Meanwhile, here in the southern hemisphere, specifically in Brazil, the situation goes in the opposite way. What a shame!

Due to the emergence of BSE in Europe in 1990, I have not been withdrawn from the Brazilian market because the herd of which I originate is green and the occurrence of BSE did not significantly happened. I am present here since the early decades of the last century, with greatest success. All went well until 2010 when the Brazilian Pharmacopoeia published its 5th edition. Unlike my monograph and the porcine heparin in the 4th edition, which demanded to the potency 140 IU/mg of dry material, this 5th edition, demanded 180 IU/mg of dry material to the potency, without having a Public Consultation for my producers to express their opinion on the practicability of production with this new potency. As I (bovine heparin) and the porcine heparin are originating from different tissues, as already explained in the beginning of this saga, the porcine heparin has no problem to reach 180 IU, but I do have it even maintaining the purity and efficacy. My producers say they can reach this number (180 IU), but it would be so costly to produce that would make it commercially unfeasible, in detriment of thousands and thousands of patients. They should make me reach a level of 160 IU/mg of dry material.

With the publication of this monograph, (at the 5th edition) unfeasible for me, they also made it impossible to produce the corresponding product Heptar, with severe damage to its manufacturer, since the product is about two years out of the market. The Brazilian health authorities believed, in still good time, that it was important that we, I and the porcine heparin, have separate monographs in the Brazllian Pharmacopoeia (FB).

Bingo! Then, the Brazilian pharmochemical industry asked the FB that, to alleviate the problem, to publish an ‘errata’ (which is a tool provided by the FB) to consider the 5th edition sodium heparin monograph just for the swine heparin.

Moreover, I still need urgently that my new monograph, separated from the swine heparin, have my potency and the analytical methods to determine myself, perfectly clear and practicable, to the level of my industrial production.

Ah! I almost forgot! I also need a reference standard (SQR), so I can be clearly identified on the day-to-day productions. Wow!

While I await for these urgent and consistent actions, I see the Brazilian market heparin totally discouraged, with a manufacturing facility already closed, with the Brazilian exports simply reduced to porcine mucous intestinal membrane, which is rapidly increasing at extremely low prices, feeding the industries that purify this heparin abroad, disturbing even more the deficit in the foreign balance of the Brazilian manufactured goods.

I am the bovine heparin! I have more than 200 million head of cattle in Brazil, raised in green grass, at my disposal. It is an enviable treasure that cannot be abandoned. The country cannot give it up. Soon the day will come when the world will thank us for this natural resource that is called biodiversity.

Someone said that the pharmochemicals are myriads of stars pointed out by God for the benefit of the humanity. To God, honor and glory. I, the sodium bovine heparin, agree. Bravo! I say without modesty: Of them I’m a first magnitude star! The doctors attest and the patients thank…

To remember the details of this my tumultuous history (or story), I resorted to the following sources, which I thank you in advance:

1. Prof. Dr. Anthony Wong – Doctor, Hospital das Clinicas, Faculty of Medicine, University of São Paulo (USP).
2. Dr. Janet Woodcock MD -. Director of Science Board to the Food and Drug Administration (FDA) – USA.
3. Prof. Dr. Marcelo A. Lima – Federal University of São Paulo and University of Liverpool – England.
4. Information for FDA Science Board – June 4, 2014: Proposal to Encourage the Reintroduction of Bovine Heparin to the US Market.

Onésimo Ázara Pereira – Presidente-Executivo da abiquifi

Vinte anos de CPhI

Onésimo Ázara Pereira – Outubro 2014:

A abiquifi comemorou, de 7 a 9 de outubro de 2014, a sua vigésima participação consecutiva na “International Exhibition and Conference on Pharmaceutical Ingredients and Intermediates”, resumidamente denominada Feira CPhI Worldwide, que se realiza anualmente em algum país da Europa. Criada em 1989 pela indústria italiana de farmoquímicos e a empresa especializada em Feiras e Eventos Miller Freeman, a CPhI nasceu para atender à necessidade da indústria italiana de estimular a exportação de seus farmoquímicos produzidos, basicamente, no norte da Itália, sua área mais industrializada. Daí que o primeiro evento CPhI realizou-se em Milão no referido ano de 1989, com aproximadamente 40 empresas expositoras (hoje são mais de 2.500!).

Premido pela abertura comercial e buscando abrir caminho para as exportações de farmoquímicos, a abiquifi, em 1994, a convite da FINEP (Financiadora de Estudos e Projetos do MCT) fez uma prospecção na CPhI em Paris para avaliar a possibilidade do Brasil usar este evento internacional para estabelecer a sua primeira tentativa de ingresso no mercado internacional, ou seja, sua primeira tentativa de internacionalização da cadeia produtiva farmacêutica brasileira. A prospecção foi positiva. Nasceu a parceria abiquifi/FINEP com esta finalidade.

Em 1995 o Brasil iniciou a sua participação ininterrupta de 20 anos neste já famoso evento da família farmacêutica/farmoquimica mundial, evento este que a abiquifi batizou de “arena da globalização”. Neste ano de 1995 o Pavilhão Brasileiro tinha 52,0 metros quadrados (em 2014 tinha 525m²) e cinco (05) empresas foram as primeiras participantes deste evento: Cristália, Formil, Nortec Química, Quiral e Sanofi. A sequência da participação brasileira nas CPhI´s registra: Turim (1996), Londres (1997), Armsterdã (1998), Frankfurt (1999), Milão (2000), Londres (2001), Paris (2002), Frankfurt (2003), Bruxelas (2004), Madri (2005), Paris (2006), Milão (2007), Frankfurt (2008), Madri (2009), Paris (2010), Frankfurt (2011), Madri (2012), Frankfurt (2013), Paris (2014).

O crescimento da CPhI, versão europeia (atualmente ela existe, também, em outros países como Coréia, Índia e Brasil), é evidenciado pelo constante aumento do número de participantes e visitantes. Quando o Brasil iniciou a sua participação em 1995 eram 540 expositores e 8.812 visitantes e em 2014, segundo os organizadores, foram mais de 2.500 expositores e cerca de 35.000 visitantes envolvendo mais de 140 países.

Neste vinte anos de participação, verificou-se sempre o elevado perfil dos visitantes, destacando-se, pela ordem, os profissionais de venda, os presidentes ou gerentes gerais das empresas, os responsáveis pelas compras, o pessoal relacionado com a pesquisa e desenvolvimento (PD) e outros profissionais qualificados, confirmando-se o interesse dos visitantes pelo fluxo de importação/exportação de produtos farmoquímicos, farmacêuticos e de serviços.

O conceito de Pavilhão, criado pelo Brasil desde 1995, foi aprovado amplamente e incorporado pelos organizadores do evento. Vinte anos depois os pavilhões de vários países são “âncoras” nas várias áreas usadas para a realização do evento. Nestes últimos anos, passaram a ter pavilhões nas CPhI´s, além do Brasil: China, Croácia, Egito, França, Índia, Irlanda, Coréia do Sul, Malásia, Marrocos, EUA, Portugal, Escócia, Inglaterra, Polônia e Argentina.

A existência de uma área comum no Pavilhão Brasileiro, que vem sendo aumentada ao longo dos anos de participação, confirma sempre a sua utilidade pois consegue reunir, em um mesmo lugar, várias empresas brasileiras do setor, com reais vantagens para todos os participantes. Estes 20 anos de CPhI também viram a grande evolução que fizemos na área de comunicação. Desde o telefone fixo e o fax de 1995 ao sistema exclusivo de internet (Hi-Fi) para o Pavilhão Brasileiro em 2014 em Paris, vai um mundo de experiências e espanto com a evolução tecnológica.

Vale registrar, por oportuno, que, nestes 20 anos, evoluímos bastante no que se refere à estrutura do Pavilhão Brasileiro. Passamos de uma simples montagem com divisórias rente ao chão para uma construção mais sofisticada sobre uma plataforma, o que elevou a qualidade de nossa apresentação e aumentou a visibilidade positiva da presença brasileira nos referidos eventos, em linha com as melhores apresentações dos países de primeiro mundo. Nos anos mais recentes, incluímos o serviço de “catering”, para facilitar as refeições dos participantes brasileiros, sempre difíceis, dado o grande volume de pessoas em todas as áreas da exposição.

Vale registrar, também, que em todas estas versões da CPhI, através destes anos transcorridos, vários contatos comerciais aconteceram objetivando não só vendas futuras, mas, também, troca de tecnologias ou outras operações de cunho comercial. Hoje, no Brasil, existem operações comerciais importantes que foram geradas durante alguma das 20 edições da CPhI, sendo que a mais importante nos traz exportações de cerca de 40 milhões de dólares anuais.

Vale ressaltar, finalmente, que nos últimos anos (2012, 2013 e 2014) o Pavilhão Brasileiro ganhou uma área reservada para um pequeno auditório, no qual importantes palestras têm sido proferidas por representantes do governo brasileiro tais como FINEP, BNDES e ANVISA, esclarecendo pontos importantes para a classe produtiva brasileira.

Em resumo, os vinte anos da CPhI mostraram que a decisão da abiquifi em 1995 foi acertada. Iniciaram-se ali os primeiros passos para a internacionalização da indústria brasileira da cadeia produtiva farmacêutica. Valeu o esforço de todos.

Onésimo Ázara Pereira – Presidente-Executivo da abiquifi

A qualidade do medicamento brasileiro

Onésimo Ázara Pereira – Julho 2014:

Cada vez que o assunto qualidade do medicamento vem à baila, lembro-me de duas verdades axiomáticas. A primeira é que “não deve existir medicamento mais ou menos bom, nem bom, nem algo parecido”. Por princípio todo o medicamento deve ser ótimo, deve atender cabalmente às especificações do seu registro sanitário e deve atender as expectativas do médico e do usuário quanto à sua eficácia terapêutica, independentemente da sua classe social.

A segunda verdade axiomática é que “sendo o farmoquímico o coração do medicamento, existe uma relação indissolúvel entre o custo (preço) e a qualidade”. Na verdade é impossível fabricar um medicamento ótimo partindo de matérias-primas (incluindo os excipientes) que não sejam também ótimas.

Ao analisarmos a “qualidade dos medicamentos brasileiros”, devemos começar pelo aspecto documental, portanto devemos iniciá-la analisando os registros dos medicamentos junto à ANVISA. Este registro é uma concessão que o Estado dá para a produção (e comercialização) de uma determinada fórmula, apresentada em uma ou mais formas farmacêuticas. Quanto a estas formulações, vale lembrar que hoje nós temos três tipos distintos: a) as formulações de referência (originais e que usam marca de fábrica), formulações similares (que também usam marca de fábrica) e formulações denominadas genéricas (que não usam marcas de fábrica), identificando-se pelo nome genérico e pelo nome dos laboratórios que as produzem.

Desde o advento do medicamento chamado genérico (G), a ANVISA vem exigindo a comprovação de que, além dos aspectos físico-químicos, estas formulações sejam bioequivalentes e biodisponíveis em relação aos seus respectivos medicamentos de referência, indicando, inclusive, as alternativas dos fornecedores do(s) farmoquímico(s) constante(s) em suas formulações. Em 2014 esta exigência de bioequivalência e biodisponibilidade será estendida a todas as formulações dos medicamentos denominados similares.

Com isto a ANVISA fecha o circuito das exigências de biodisponibilidade e bioequivalência em todas as produções brasileiras de medicamentos e dá um passo importante na direção de que estas, sejam realmente uma produção ótima, atendendo assim à nossa primeira verdade axiomática. Pelo menos no aspecto documental. Na prática diária das produções de medicamentos, contudo, encontramos a possível interferência da verdade axiomática número dois. Para que a qualidade do medicamento brasileiro seja ótima (como nos registros) é preciso que a qualidade dos farmoquímicos (e excipientes) indicados no registro correspondente, seja devidamente respeitada. Nesse ponto existe um detalhe, pelo menos teórico, de que com o afã de manter os preços dos medicamentos a preços mais baixos ao consumidor, especialmente no caso dos medicamentos genéricos, do que os de referência (o governo pede pelo menos 35% de diferença), a produção venha a usar farmoquímicos de qualidade inferior à apresentada no registro documental, entrando aqui novamente a segunda verdade axiomática, que diz que a qualidade tem um custo e à máxima de que sem matéria-prima de qualidade não se faz medicamento de qualidade.

Hoje no Brasil nós temos quatro fontes de oferta de medicamentos: os laboratórios privados, os laboratórios oficiais, as farmácias de manipulação e os medicamentos importados. O exposto no parágrafo anterior ronda a todas estas fontes de produção, umas mais, outras menos.

Não está demais analisar a qualidade do medicamento brasileiro sob outro aspecto: a marca de fábrica. A marca de fábrica para os medicamentos é um estimulo adicional à qualidade dos mesmos, além daquela pactuada entre o concedente do registro e o produtor da formulação. Quando o produtor do medicamento usa um farmoquímico de qualidade superior ao mínimo exigido no registro, embora isto lhe aumente o custo da produção, ele certamente vai poder creditar à sua marca de fábrica esta garantia adicional. Nós chamamos a isto apresto ou acabamento. Em inglês chama-se “good-will”. Este excelente resultado na qualidade do medicamento (às vezes superiores aos exigidos pelo registro), é que, por exemplo, permitiu à Bayer há muitos anos usar o ditado “if is Bayer is good”. Isto não quer dizer absolutamente que os medicamentos que não usam marca não sejam ótimos, como determinam os seus registros sanitários. Contudo, no caso dos genéricos este “good-will” vai recair no nome (marca) do laboratório fabricante, já que o medicamento em, si não tem marca. Aí aparece um outro fenômeno mercadológico curioso: experimente consultar aos seus amigos que conhecem o nosso setor farmacêutico e pergunte a eles se usariam qualquer medicamento genérico (G) existente no mercado brasileiro. Provavelmente a resposta será: sim, usaria, porém apenas de laboratórios nos quais eu tenho confiança. É novamente o “good-will” em ação. Agora se deslocando da marca de fábrica do medicamento para o nome (marca) do laboratório produtor. Isto, também, não significa que os demais produtos genéricos produzidos por outra empresa não tenham a qualidade ótima exigida no contrato de concessão do registro dos mesmos.

Vale ressaltar, ainda, que a importação de medicamentos de outros países é, hoje, altamente representativa. Em 2012 foram importados pelo Brasil mais de 3,7 bilhões de dólares (NCM 3003 e 3004) destes produtos. Isto deve representar aproximadamente 1,4 bilhão de unidades de medicamentos. Com este número, o título do nosso trabalho deveria ser “a qualidade do medicamento usado no Brasil”, eis que vários países são nossos fornecedores de medicamentos. Embora com os seus registros sanitários em dia no Brasil, entende-se que a ANVISA exerce o seu poder de fiscalização além das nossas fronteiras, para garantir o “ótimo” dos medicamentos consumidos pelos brasileiros.

No meu ponto de vista a qualidade do medicamento brasileiro é ótima, nem poderia deixar de sê-lo, por princípio. É ótima tanto no aspecto documental, como no aspecto de produção. Não há evidências para afirmar o contrário. Contudo, mais uma vez se pode parodiar uma frase amplamente conhecida, dizendo “O preço da garantia de qualidade dos medicamentos usados no Brasil é a eterna Vigilância da ANVISA.”

A propósito, uma das coisas que me causam espécie e, também, em alguns visitantes das ANVISAS de outros países vizinhos, é que durante a construção das novas instalações da nossa Agência reguladora, não foram destinados alguns andares para a instalação de laboratórios de controle de qualidade para o acompanhamento sistemático da veracidade das produções, com os respectivos registros sanitários outorgados. Embora todos os laboratórios terceirizados pela ANVISA com esta finalidade, sejam de alta capacitação, sempre será de bom alvitre, ligar visualmente a ação da concessão do direito de produzir um determinado medicamento, com o acompanhamento rotineiro (e não ocasional) da execução correta destas outorgas. Não seria uma medida indispensável, mas altamente recomendável pelo seu forte simbolismo, em prol da qualidade do medicamento usado no Brasil.

Onésimo Ázara Pereira – Presidente-Executivo da abiquifi

Informe sobre as inspeções do FDA na Índia

José Correia da Silva – Março 2014:

Todos sabemos das imensas dificuldades porque atravessa nossa indústria de manufaturados, com ênfase para os manufaturados de alta tecnologia, setor no qual incluímos a quase totalidade da cadeia farmoquímica-farmacêutica.

O movimento conjugado de aumento dos custos (mão-de-obra, energias, impostos, fretes e outros), o sempre crescente nível das exigências regulatórias para produzir e para suportar a documentação de registros dos medicamentos , aliado à oferta de produtos estrangeiros de todas as origens, a todos os preços e custos – produzidos com os subsídios que conhecemos, com a estrutura financeira e tributária que conhecemos, o desrespeito ao meio ambiente que conhecemos, com o emprego de mão-de-obra aos custos que conhecemos e com o pouco respeito às exigências sanitárias e trabalhistas mínimas que também conhecemos impensáveis na produção farmacêutica que operamos em nosso País, tem solapado muitos esforços que se empreendem no Brasil e, pior, fazem do risco – no investimento em pesquisa e desenvolvimento – uma barreira extremamente temerária.

Mas, a base de toda a significância de nosso segmento é calcada no respeito às regras sanitárias vigentes no País que, cada vez mais, se aproximam das regras consensuadas pelas mais antigas, experientes e operantes Agências dos países desenvolvidos (FDA, EMA, PMDA, MHRA, OMS e outras).

Este é nosso alvo. Esta é nossa segurança. Quanto mais nos aproximemos do cumprimento destas regras e possamos internalizá-las a nível de Governo, indústria e comércio, mais seguros estaremos de ofertar um produto que garanta ao prescritor e ao usuário os efeitos desejados para um medicamento.

Certamente, o nosso setor é o mais “regulado” de todo o leque de atividades industriais modernas, seja desde a produção de insumos básicos, intermediários, fármacos e medicamentos – com seus milhares de normas e regulamentos –, assim como, as atividades correlatas ( prescrição, transporte, comércio , propaganda, distribuição e dispensação). Um incontável exército de agencias e órgãos governamentais em todos os níveis (municipal, estadual e federal), exercem não só a fiscalização como estipulam regras adicionais ao exercício da atividade de toda a cadeia produtiva.

E todos sabemos a enorme responsabilidade e dificuldade em disseminar e implantar esse cipoal de regras que vão se adaptando às necessidades de usuários, prescritores e,mais importante,aos avanços da tecnologia que a cada momento altera, constrói e destrói paradigmas, apresentando novos e mais complexos desafios para Autoridades que buscam proteger o cidadão ao tempo que chancelam produtos e tratamentos numa corrida incessante, e que jamais vai terminar, na busca da saúde do bem estar dos bilhões de cidadãos do planeta – só para falarmos dos medicamentos de uso humano.

Se desafio é para a Autoridade, que dizer do desafio de quem investe e se re-inventa a cada dia numa corrida desabalada pela produtividade em um ambiente de inovação permanente, no qual mais que produtos, ainda temos que lidar com o regramento em constante mutação.

E, ainda mais, para o fornecedor do insumo que, sem as margens e o controle do mercado da denominada “ponta”, tem que arcar com igual regramento e, às vezes, indo além no sentido de atender exigências específicas de seus clientes.

Assim é que em meio a esta tormenta, vemos como um raio a despontar entre as nuvens, a ação orquestrada destas Agências que, finalmente, começam a levantar o véu que acoberta a tão decantada competitividade asiática que destruiu empresas em todos os outros continentes, sorvendo as produções de dezenas de milhares de empreendimentos em todo o mundo.

Sob o olhar complacente, para não dizer o incentivo, de governos – com raríssimas exceções – que, numa miopia coletiva, contra toda a lógica determinada por séculos de industrialização, optaram pelo caminho fácil de acreditar que uma produção sofisticada, tremendamente regulada e, potencialmente, perigosa, poderia, de uma década para outra, ser absorvida e operacionalizada com segurança, por uns poucos países que valendo-se de muita determinação, repentinamente acharam um caminho – desconhecido a todos – para produzir milhares de fármacos e até mesmo medicamentos para atender uma demanda global.

Até mesmo organismos multilaterais de respeitabilíssima atuação, fascinados pela possibilidade do aumento do acesso via redução de custos na produção dos insumos, foram grandes apologistas desta concentração inusitada que agora vai se revelando excessiva.

A estes determinados produtores não se impõem as regras comuns de: sustentabilidade ambiental, práticas anticompetitivas e de subsídio como política de Estado, regimes tributários especiais, emprego de mão de obra beirando a exploração, regramento equilibrado de atendimento às Boas Práticas de Fabricação e outras práticas que norteiam a produção de fármacos e medicamentos.

Não faltou e não falta determinação a estes países e seus criativos empreendedores. Ao contrário, sobrou determinação, foco, inventividade, subsídios e apoio de seus respectivos países. Para estes paraísos da produção migraram tecnologias, investimentos e sistemas de distribuição sofisticados que impuseram uma nova dinâmica que determinaram em apenas 4 décadas uma profunda divisão no mercado produtor.

Faltou mesmo foi FISCALIZAÇÃO de tantos que, agora, fustigados por um numero crescente de problemas, são obrigados a reconhecer que, afinal o excesso de produções concentrados em tão poucos não foi obtido sem uma generosa dose de complacência de Autoridades locais e boa vontade internacionais, assim como, de clientes que, na busca – louvável – da redução de custos e acesso a produtos, também foram complacentes com desmandos que, certamente os seus sofisticados departamentos de Garantia da Qualidade , chancelaram em algum momento.

Pois que agora nos deparamos com noticias como a transcrita em que muitos se perguntam se, afinal, este desprezo pelas regras básicas de controle de produção de fármacos e medicamentos é algo endêmico na estrutura industrial de um desses grandes Países fornecedores globais.

Evidentemente, não é endêmico e não está espraiado por todo o tecido formado pelas mais de 20.000 empresas daquele País. Todos conhecemos exemplares empreendimentos daquele e de outros Países em grau de desenvolvimento similar.

Mas, é tolice ignorar os sinais emanados das maiores empresas – as mesmas autorizadas pelo FDA a ingressar nos EUA – de que algo muito sério vem ocorrendo ao longo destes anos de afrouxamento e boa vontade dos Governos que exercem, em seus países, uma exemplar e irrepreensível fiscalização sobre as produções locais, mas que, nas operações externas, contentavam-se – mesmo assim em raros casos –, com protocolar inspeção com meses de antecedência preparatória, que chancela um momento especifico de uma determinada unidade produtiva.

Bom que, em maior ou menor grau, as Autoridades de diversos países per si ou em blocos econômicos, saíram de sua letargia e começam a entender o quanto ainda têm que trabalhar para assegurar que seus cidadãos tenham acesso a produtos verdadeiramente fabricados sob as regras que o direito à cidadania moderna impõe.

Bom que, em nosso País, temos o arcabouço jurídico perfeito para exercer a Autoridade delegada seja para as produções locais, seja para as produções forâneas, na defesa das regras impostas pela Lei, bom senso, técnica e pelas Boas Práticas de Fabricação.

Bom que, em nosso País, temos uma miríade de empresas do complexo industrial da saúde perfeitamente aptas a atender este regramento que para nós nada tem de novo.

Bom que tais empresas estejam, com seu corpo de executivos e técnicos bem formados, aptos a exercer sua responsabilidade de suporte ao Sistema de Vigilância Sanitária, na medida que são os agentes que produzem e/ou absorvem os produtos e serviços que, afinal, redundam nos medicamentos que todos almejamos enquanto consumidores.

Bom que – ao contrário de muitos segmentos industriais – não extinguimos totalmente a produção nacional de insumos farmacêuticos e nem tampouco a nossa capacidade de formar valores, atrair investimentos e atender a demanda crescente por produtos de qualidade.

Recomendamos a leitura atenta da reportagem abaixo que é uma síntese do movimento que acima descrevemos.

José Correia da Silva – Presidente da abiquifi

Do indian companies have a chronic data falsification problem?

By Alexander Gaffney, RAC

Indian generic pharmaceutical manufacturer Ranbaxy may be just the latest company to see its products banned from entry into the US, but it’s also the latest company to join far more dubious company: the list of indian manufacturers accused of fabricating and falsifying data in an attempt to fool US regulators.

Background

Regulatory Focus covered the start of FDA’s crackdown on Indian companies in 2013, when we noted that regulators had sent a series of seriously-worded Warning Letters.

Wockhardt Limited – 11/25/2013

Agila Specialties Private Limited – 09/09/2013

Posh Chemicals Private Limited – 08/02/2013

Aarti Drugs Limited – 07/30/2013

Wockhardt Limited – 07/18/2013

Fresenius Kabi Oncology Ltd – 07/01/2013

RPG Life Sciences Limited – 05/28/2013

However, unlike many Warning Letters, which usually cite basic current good manufacturing practice (CGMP) issues, these letters have been altogether far more serious in nature.

In fact, FDA has accused all of these companies with either actually or potentially tampering with their data.

RPG Life Sciences, for example, was said to have “selectively reported” data when re-testing out-of-specification results. Fresenius was accused of keeping data outside of its quality systems, allowing it to selectively report and change results. FDA said the company’s practices raised “serious concerns regarding the integrity and reliability of the data generated” at its manufacturing plant.

Wockhardt, which received two Warning Letters in 2013, was accused of data falsification and even attempting to hide data from inspectors while they were in the respective facilities.

Aarti, Posh Chemicals and Agila were all sent letters citing similar alleged infractions or a lack of data integrity.

New troubles for ranbaxy

Now Ranbaxy – a company that pleaded guilty to falsifying data in May 2013, resulting in the largest false claims case ever recovered by FDA – is back in the news again for reportedly failing to ensure the integrity of its data.

In a FDA Form 483 released by regulators this week, FDA inspectors reportedly found evidence that the company was “over-writing electronic raw data files for ongoing sample sequences until acceptable results were achieved.”

“We identified numerous such examples during our review of archived data drawn from approximately five months of data,” FDA continued. “The number of such examples of over-writing raw data files until acceptable results are achieved could not be quantified during our inspection due to the large amount of data,” it added.

FDA also noted that Ranbaxy’s computerized systems did not have appropriate controls to prevent unauthorized access, changes, omissions or deletions. “We found that raw data files related to standard and sample injections can be deleted and all evidence of testing removed, as demonstrated by the lack of raw data files present in the electronic Chemstore data archives,” FDA wrote. Regulators found evidence of employees taking steps to allow for back-filling and back-dating quality testing records.

All products manufactured at the facility are now subject to an FDA import alert.

How can this still be happening?

That Ranbaxy – a company already subject to a consent decree covering many of its manufacturing facility, several import restrictions covering its factories, and still reeling from a 2013 fraud conviction – could still be charged with violating such basic regulatory standards is by itself troubling.

But when taken together as a whole, the violations exhibited by Indian manufacturers in 2013 presents a far more troubling picture, and raises a disturbing question: If large, established manufacturing operations in India can’t even manage to meet basic standards of regulatory quality, what does that say about the entire industry? Could lapses by smaller manufacturers be even worse?

Data falsification and fabrication claims aren’t something to scoff at. Falsified data can make a drug seem more bioequivalent than it really is; more pure; more potent; more sterile; more bioavailable.

For US consumers, who are increasingly turning to generic drugs as their pricier branded equivalents lose patent protection, this could conceivably present huge safety problems. If an antibiotic doesn’t work as intended, a patient could needlessly suffer. If a sterile injectable drug is manufactured under non-sterile conditions, a patient could die.

But for the Indian pharmaceutical industry, and in particular its regulators, the cases may very well – and should very well – serve as a call to arms.

Already, Fresneius Kabi, one of the recipients of the Warning Letters, has announced that it will overhaul its entire management staff at its Indian facilities.

But the impact of those efforts may well depend on how much emphasis Indian regulators place on the same standards. After all, US regulators are thousands of miles away. It is India’s own regulators that should have the most contact and impact on its regulated manufacturing sector.

So when G.N. Singh, the drug controller general of India (DCGI), told Indian media that “we cannot judge Ranbaxy by standards set up by the American drug regulator“, it’s not exactly comforting.

Data integrity, after all, is not an advanced regulatory concept; it’s a basic regulatory competency, one without which no regulatory system can reliably function.

US regulators, then, may have two battles ahead of them: Convincing Indian companies that US standards are worth following, and convincing Indian regulators that basic US regulations are worth adopting and enforcing. Even with new regulatory authorities thanks to new legislation, failure to accomplish either may well ensure that the troubles unearthed in 2013 continue for the foreseeable future.

A qualidade como meta de desenvolvimento

Zich Moysés Júnior – Fevereiro 2014:

Hoje, no Brasil, não se pode falar em desenvolvimento econômico sem relacionamento com melhor padrão de consumo da população, respeito aos direitos do trabalhador – envolvendo desde a remuneração pecuniária até o atendimento de melhoria constante das condições laborais –, aliando-se a uma rígida legislação fiscal, financeira e ambiental.

Independentemente da visão – liberal ou social da questão, em que algumas correntes políticas se posicionam de forma mais ou menos intervencionista na economia –, não se discute, nos altos níveis de decisão, pontos chave de execução das políticas públicas estabelecidas, que não só podem tornar inócuos os preceitos básicos estabelecidos, como inverter os objetivos principais.

Qual o principal passo a ser dado? Ter consciência que o atual atendimento de toda a gama de legislação acima mencionada é significativamente agravado pela asfixiante metodologia das burocracias executadas pelos órgãos fiscalizadores, que no sistema tripartite determinado pelo SUS – Sistema Único de Saúde – transforma o dia-a-dia do setor regulado numa verdadeira maratona.

Segundo, que esses objetivos serão alcançados a partir do momento em que houver uma alteração na aplicação dos mecanismos hoje usados.

Essa miríade de instrumentos e cobranças que, isoladamente ou em conjunto, podem representar avanços mais significativos no desenvolvimento econômico e social brasileiro, exige uma execução mais eficiente dos instrumentos vigentes, em que eu destacaria: executivos governamentais, em todos os níveis, tecnicamente mais preparados e menos defensivos, e racionalização das decisões, em que técnicos analisam e propõem e chefes decidem, conforme a legislação e as políticas públicas.

Entretanto, esse panorama geral de cobranças, de fortes exigências é ainda mais deficiente no segmento de fármacos, onde todo sistema fiscalizatório é acionado sobre as empresas instaladas no Brasil, envolvendo todo o aparato do Estado para o cumprimento da legislação em vigor, enquanto é super liberal para produtos importados, constituindo uma política industrial que privilegia a importação. Por que o Brasil, pelo volume e crescimento de mercado, não exige as mesmas condições exigidas pela FDA, EMEA (lá não há problemas de suprimento) para os farmoquímicos, se já utilizamos estes parâmetros para os medicamentos e insumos biológicos?

Destaca-se ainda que nossos concorrentes externos têm a dupla vantagem de exigir mais para os produtos importados do que para os produtos fabricados localmente. No Brasil, sucede o contrário, talvez porque sejamos realmente muito criativos. Por que sempre o fascínio pelos produtos importados, mesmo que de duvidosa qualidade, uma vez que a criação de riqueza no País é sempre infinitamente inferior ao que é produzido, desconsiderando os maiores e intangíveis benefícios, tais como: conhecimento tecnológico, garantia de suprimento, valorização de nossos profissionais etc.? Somente a busca, muitas vezes insensata, pelo menor preço poderia justificar esta preferência.

Presenciando a elaboração de uma apresentação sobre os impactos das importações brasileiras nas economias de alguns de nossos parceiros comerciais deparei-me, na introdução dessa apresentação, com uma frase lapidar: “Vivemos em um País onde se verificam sempre as causas e não os efeitos.” (Ítalo Calvino, Barão das Árvores)

Creio que essa frase capta o essencial da vivência do fantástico, do surreal dos países ocidentais periféricos, principalmente os de cultura latina. O essencial da mensagem, voltando a nossa selva de pedra da produção, da competitividade, da sobrevivência em um sistema internacionalizado – que é diferente de globalizado – é que o centro das afirmativas dos autores está voltado em apontar os diagnósticos, as justificativas do não fazer, e não o impacto causado nas nossas vidas, nossas empresas e no nosso sistema econômico, ou seja, a redundância do “efeito efetivo”.

O que falar do caso específico das indústrias químicas e farmacêuticas? É emblemático que país algum tem seu desenvolvimento sustentado sem uma forte indústria química, e que país algum consegue ter um programa social como o SUS sem um forte Complexo Produtivo da Saúde.

O quadro em anexo, com os 5 últimos anos do mercado interno e internacional, mostra os fatos, mais importações de medicamentos prontos, estabilização das exportações e aumento do faturamento, mesmo com um câmbio mais favorável às exportações. No caso de fármacos, aumento das importações e diminuição da produção e das exportações.

Microsoft Word - anexo editorial 2014 versão reduzida 17122013

Entretanto, se alterarmos a nossa lógica de só vermos causas e começarmos a observar os efeitos da nossa política industrial, ainda muito liberal quanto ao comércio de produtos de qualidade duvidosa, é possível aumentar significativamente a produção brasileira de produtos estratégicos, economicamente viáveis, dentro de um sistema competitivo.

Assim, nossa expectativa para 2014 é que nossa Agência de Vigilância Sanitária adote o posicionamento que vem ensaiando há mais de trinta anos, de implementar na área regulatória de fármacos as políticas condizentes com o grau de desenvolvimento no País para os produtos importados, no mínimo no mesmo diapasão despendido para a produção interna.

Nossa proposta é acelerar a implementação das medidas já exigidas pela legislação vigente no registro de fármacos, em uma forte articulação entre o setor produtivo e a ANVISA, garantindo o abastecimento do País, com produtos que atendam as condições mínimas de segurança e qualidade, não só focando nas boas práticas da produção interna, como acontece atualmente, mas estendendo este mesmo regramento a enorme gama de produtos importados, que são impedidos de circular em países que possuem uma eficiente legislação regulatória.

A adoção dessa medida, aguardada para o início de 2014 já trará como benefício o efeito de inibir que o Brasil seja entrada de produtos e produtores não devidamente qualificados como exige a legislação brasileira desde a década de 70, ao tempo em que dará alento as produções brasileiras, independente da origem de capital, que lutam bravamente para adequar-se ao mundo das boas práticas de fabricação.

Concluindo, a adoção dessas medidas fará com que o País apresente-se com uma legislação super moderna, competitiva, em consonância com a prática rigorosa de garantia de produtos de qualidade para a população brasileira, permitindo que a nossa agência regulatória possa se integrar em nível internacional aos melhores padrões internacionais, e mais importante, permitirá o florescimento de uma indústria moderna, que atende aos preceitos de produção exigidos nessa área, sensível às boas práticas de fabricação, para que se tenha produtos adequados ao consumo e à produção industrial, na segurança exigida pela sociedade em todas as suas áreas de atuação.

Zich Moysés Júnior – Consultor Sênior